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乌头的炮制研究
2008年北京地区药学年会
时间: 2016-03-25 15:09:00 作者:吴真

    摘 要 乌头是临床常用药,因毒性较强,为保证临床用药的安全有效,需经炮制后供用。其炮制原理主要是通过加水、加热处理,使以乌头碱为代表的双酯型生物碱水解(或分解),得到毒性较小的苯甲酰单酯型生物碱, 乌头炮制减毒的另一原因可能是由于在炮制过程中,脂肪酰基取代了C8-OH上的乙酰基,生成脂碱,从而降低了毒性。围绕解毒的目的,就乌头炮制中的软化方式、炮制辅料、加热方式和品质评价展开综述。
    关键词 乌头 炮制

   

    中药乌头是毛茛科多年生草本植物乌头的块根,包括川乌、草乌,具有祛风除湿,温经止痛的作用,用于风寒湿痹,关节疼痛,心腹冷痛,寒疝作痛,麻醉止痛。现代研究证明,乌头中起主要药理作用的有效成分是其生物碱类。乌头碱、次乌头碱、中乌头碱等双酯类生物碱为乌头的主要毒性成分,苯甲酰单酯类生物碱毒性较弱,氨基醇类生物碱毒性很弱或几乎无毒性。脂碱类生物碱毒性比双酯类乌头碱小。乌头碱具有局麻、镇痛、解热、扩张血管和产生肾上腺素样作用。氨基醇类乌头原碱亦有镇痛、解热作用。脂碱类美沙乌头碱具有明显的抗炎镇痛作用。
 

    乌头毒性较强,为保证临床用药的安全有效,需经炮制后供用。历代对乌头的炮制方法主要有漂、泡、煨、蒸、煮及多种辅料制。现代多用水煮或蒸法等炮制,至口尝微有麻舌感为度。现代研究证实,生乌头经炮制后,确能降低其毒性。其炮制原理主要是通过加水、加热处理,使以乌头碱为代表的双酯型生物碱水解(或分解),得到毒性较小的苯甲酰单酯型生物碱,其毒性为乌头碱的1/1500~1/150,再进一步水解(或分解)为毒性极小的氨基醇类生物碱,其毒性仅为乌头碱的1/14000~1/12000[1]。水解后的产物仍然有效[2,3]。另外,日本学者研究发现,未炮制的中国川乌双酯型生物碱含量高,脂碱含量低,而炮制品中双酯型生物碱含量低,脂碱、苯甲酰单酯型生物碱含量高。因此,乌头炮制减毒的另一原因可能是由于在炮制过程中,脂肪酰基取代了C8-OH上的乙酰基,生成脂碱,从而降低了毒性[4]。
 

    以下就乌头炮制中的软化方式、炮制辅料、加热方式和品质评价展开综述。
 

    1软化方式
    因为乌头含有多量淀粉质,不经浸透,则难以蒸或煮透,而在蒸、煮过程中出现“夹生”现象,达不到“内无白心”的要求。通过水或其他液体辅料浸、泡、漂达到物料软化的目的,同时可使双酯型生物碱水解而减毒,但由于其水解产物较易溶于水,在水浸、泡、漂过程中随水流失较多,处理不当会使药效受到影响。有实验证明,北草乌经水漂(以口尝不麻舌为度)后,草乌水浸出物较水漂前减少6.5倍,乙醇浸出物减少4.16倍,水漂前草乌总生物碱为0.1%,水漂后为0.021%[5]。生草乌水溶性浸出物为10.5%,经水漂处理后降低至1.7%,损失达85%[2]。李飞等实验表明,采用少泡多润的方法使材料软化后切片,既能防止有效成分流失,又能使药材透心,避免了蒸、煮时“夹生”。同时,润透切后再加热处理,利于水分渗入,促进水解,提高解毒效果[6]。有关资料介绍将乌头按密度分档,质地松弛的为升浮者,质地坚实的为下沉者。二者分别用水浸泡,升浮者用24h,下沉者用50h,两者时间之比相差1倍,此时都是内无干心,达到了浸泡的要求。后用相同的时间蒸制,经检测其两者的毒性相差悬殊,升浮者毒性显然大于下沉者,此因为升浮者质地松弛,易吸收水分,下沉者质地坚实吸收水分较慢。所以就浸泡乌头使其内无干心之法,也不能一概套用。
 

    2 炮制辅料
    乌头炮制以加辅料复制较早见于汉代《金匮要略方论》中。据资料统计,全国各地炮制乌头时加入的辅料有甘草、生姜、白矾、金银花、黑豆、皂荚、豆腐、醋、童便、诃子汤等多种,且加入量不等,一般为生药的10%,有些是5%,亦有的高达50%~100%,其目的都是为了“解毒”[7]。孙季兰等测定了甘草、干姜、金银花、明矾、黑豆、豆腐等辅料炮制的川乌的毒性,结果除甘草、干姜少数表现有减毒作用外,绝大多数实验样品,其解毒效果皆不明显,甘草、金银花、豆腐等即使增加辅料量达乌头的50%,其解毒作用仍不明显,故认为减毒与辅料用量及品种的优劣皆无多大关系[8]。徐珊珺、陈长勋等对干姜与附子配伍减毒的物质基础进行探讨时,发现干姜与附子合煎有减小附子毒性的作用,但共煎液中的乌头碱含量增加,次乌头碱含量减小,并通过实验认为干姜中的氯仿-石油醚提取物可能通过减少乌头碱等有毒物质的煎出量而减小附子的毒性,干姜中的醋酸乙酯提取物可能具有同附子中的有毒生物碱发生某种结合而抑制其吸收的作用,也可能具有吸收后在体内发挥拮抗附子所含有毒生物碱毒性作用[9]。到目前为止,炮制乌头时只加辅料,而不用蒸、煮等加热处理就能达到“去毒”效果的报道尚未见到。
 

    3 加热方式
    可分干热处理(烘、炮、炒、煨等)和湿热处理(蒸、煮或加辅料蒸、煮)两种方式。其目的都是通过加热和(或)加水的方法来促进双酯型生物碱的分解和水解,从而降低其毒性。
    干热处理可使双酯型生物碱分解而减毒。孙季兰等报道,在恒温箱内处理草乌,以80,100,120,140℃四个不同阶段加热1h,其乙酰基含量依次降低。但加热对乌头总生物碱含量影响不大,毒性降低与总生物碱含量无关,与加热温度的高低和时间的长短有关[7]。生川乌粉以90℃干烘10h,湿粉末90℃烘10h,生川乌个子药100℃干烘3~10h,除温度在90℃烘3h的毒性仍较大外,其余皆能降低乌头的毒性;加热对乌头总生物碱的含量影响不大。生川乌个子药100%干烘3h的烘制品,虽未见致动物死亡,但个别动物有轻度恶心、呕吐反应,故生产时以100℃干烘5h更为安全[10]。
    湿热处理是用煮、蒸(常压或加压)等方法降低乌头的毒性,是目前各地普遍采用的一种方法。就减毒效果而言,此类方法较单纯的干热处理或加水处理去毒效果好,速度快。有实验认为,乌头以110~115℃、1.5kgcm2处理40min,乌头碱基本被破坏,毒性消失,而具强心作用的氯仿不溶物仍保留[11]。天津市药材公司等对乌头的传统炮制工艺(冷水浸泡10d,每天换水,再加甘草水煮4h)进行改进,第一种方法是加10%甘草水,以122℃热压蒸50~90min,第二种方法是加常水以122℃热压蒸50~90min。三种方法均可达到口尝无麻辣感的标准。但总生物碱含量,改进法比传统法高出1倍多。改进法既可降低毒性,又保留了较多的治疗成分,且生产周期缩短。并认为甘草水蒸可改用常水蒸,以节约辅料[12]。经研究改进,现《药典》将过去十分繁杂的炮制工艺统一为水浸后蒸或煮。即为:取净川乌用水浸泡至内无干心,加水煮沸4~6小时(或蒸6~8小时)至内无白心,口尝微有麻舌感时,取出,晾至六成干,切片,干燥[13]。
    吕秉森等对川乌等四种乌头属中药的炮制方法进行研究,结果表明水煮、高压蒸法去毒完全,均可不加辅料;高压蒸制比水煮法快,总生物碱损失小,以120℃高压蒸制草乌2h,即可去毒[14]。沈道修等以小鼠LD50和对离体蛙心的影响为毒理指标,以镇痛和大鼠肾上腺内VC含量为药效学指标,对《药典》清水制草乌的炮制工艺进行改进研究,结果与生草乌相比,高压(120℃)蒸法与《药典》清水制法均能降低毒性,保持药效,且两者在毒性和药效方面差别不大;薄层层析比较,二者化学成分亦相同,但高压蒸法较《药典》清水制法总生物碱含量高1倍多,故认为高压蒸法可代替《药典》法[3]。蔡宝昌等研究表明,采用润后加压蒸法炮制草乌,能大幅度地降低其双酯型生物碱的含量而总生物碱含量下降甚少[15];与其他炮制品相比,总生物碱含量较高[16];其LD50及对心脏、呼吸的影响也显著下降,与《药典》法炮制品相近[17];用小鼠扭体法和热板法比较研究了草乌润后加压蒸法炮制品、《药典》法炮制品和生品的镇痛效果,结果证明,草乌润48h后,68.65kPa,115℃蒸2h的炮制品镇痛作用明显,显著优于《药典》法炮制品而与草乌生品相近[18]。随着蒸汽压力的增大和蒸制时间的延长,川乌中三种主要生物碱的含量逐渐降低,在0.1Mpa蒸汽压力下蒸制30分钟或60分钟,乌头碱的含量与按药典方法常压蒸8小时的含量接近[19]。李飞等用正交设计法,以乌头炮制品收率、含水量、总生物碱和酯型生物碱含量变化为指标,实验数据采用多指标实验公式评分法处理,兼顾总碱和酯型碱的综合效应,优选出乌头的最佳炮制工艺为:水浸润至内无干心,切厚片(2~4mm),清水煮沸120min[20]。经急毒药效学证实[21]炮制后毒性降低,镇痛作用明显,抗炎作用优于生品,而药典法乌头药效极弱。
 

    4 品质评价
    乌头炮制的品质评价标准,目前仍多采用传统的“口尝微有麻舌感”的经验鉴别方法,此法虽然简便,但鉴别者个体差异大。哈尔滨药检所结合传统经验,并通过实验提出,炮制乌头至“不麻舌为度”应符合如下规定:①舌尝部位应在舌前13处。②取乌头100~150mg。③在口中嚼30s。④咀嚼当时不麻,经2~5min出现麻辣感。⑤舌麻时间维持20~30min才逐渐消失[22]。但由于个体之间的差异,寻找新的、简便准确的鉴别方法是必要的。为了防止有效成分在炮制过程中大量流失和双酯型生物碱水解不完全而造成炮制品疗效降低或毒性偏高,现《药典》规定制川(草)乌总生物碱含量以乌头碱计,不得少于0.20%,酯型生物碱以乌头碱计,不得多于0.15%。但由于乌头原药材的质量不同,炮制品即使在符合《药典》规定的成分限量的情况下,其质量仍有较大差异[23]。因此,建立更为严格的炮制工艺和客观的质量标准,尚有待进一步研究。脂碱的毒性虽然比双酯类生物碱小,但还有相当的毒性,尤其脂碱型美沙乌头碱对小鼠LD50为10~40mgkg。因此,现《药典》只规定酯型生物碱的含量限度是不够的,对脂碱也应加以控制[24]。
 

    综上所述,乌头炮制时的软化过程,既是为后续工序作准备,又是水解减毒的过程,采用长时间浸、泡,生物碱随水流失较多,药效受到影响,宜用润法。
    乌头炮制过程中,毒性降低的程度,主要取决于毒性强的双酯型生物碱的分解程度,与加热温度的高低和时间的长短有关,与所用辅料品种的优劣及辅料用量关系不大。
    乌头炮制过程中加热方法可分为干热处理、湿热处理两种类型。皆能达到“口尝微有麻舌感”的去毒目的。烘等干热处理对总生物碱含量影响不大,对药效影响较小,但难以切片;蒸、煮特别是润后热压蒸制处理,总生物碱含量高,双酯型毒性生物碱含量低,去毒效果好,生产周期短,并保持与生品相近的镇痛效果。
    乌头炮制的品质评价,目前以经验鉴别与成分限量结合的方法,存在着个体差异较大、仅检测部分毒性成分的问题,尚待解决。日本学者认为总生物碱中中乌头碱是调控附子镇痛作用的重要指标成分,但其作用不能以含量进行评价,炮制可以增强其作用。另外,总生物碱含量虽然随着加工时间延长而有减少的趋势,但无显著变化,基本与生物活性无相关性[25]。提示在评价乌头炮制品质时应综合其药效学指标,达到安全有效。笔者认为建立客观科学的品质评价标准,是炮制研究的重要课题。
    分析1989一1992年四年间,日本岩手县栽培的乌头子根部生物碱含量的季节变化(7~11月上旬采集),中乌头碱含量7~11月为0.03 86%~0.1396% ,显示增加趋势。次乌头碱含量8月达0.0729%之后逐渐减少,9月中旬后含量稳定。乌头碱含量7~8月由0.0158%增至0.0325%,其后与次乌头碱相同,在一定含量内变化。总生物碱含量7月为0.524%. 8^' 10月约为0.6%。11月为0.718% [25]。在研究中,注意以产地、基原植物、收获时间固定的乌头为原料,探讨比较炮制的条件。在生产中,应充分考虑原料药质量差异,对炮制工艺作出适当调整。

 

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